Почему астма, инфаркты и многие другие болезни чаще проявляются ранним утром? Объяснение этой загадки нашли в лаборатории проф. Гада Ашера на факультете биомолекулярных наук института им. Вейцмана в Реховоте. В их статье, опубликованной в научном журнале Cell Metabolism, говорится о выявлении молекулярного механизма биоритмов, который регулирует реакцию организма на кислородное голодание. Он изменяется в течение дня и ночи и может играть роль в определении времени проявления болезней.
"Наша лаборатория изучает циркадные ритмы - биологические часы, - объясняет проф. Гад Ашер. - Эти часы регулируют почти все физиологические процессы - циклы сна и бодрствования, времени приема пищи, изменения болевой чувствительности, температуры тела, артериального давления. Биологические часы реагируют также на информацию из окружающей среды, в первую очередь на свет и темноту. Классический случай рассинхронизации происходит, когда человек перемещается в иной часовой пояс - тогда показания биологических часов начинают отличаться от реального времени. Это называется джетлагом".
В течение многих лет проф. Ашер занимается изучением циркадных ритмов. Он рассказывает: "Несколько лет назад мы задали очень простой вопрос: каким образом биологические часы работают синхронно и показывают всем органам одинаковое время? Мы установили, что они реагируют на уровень кислорода в организме. Этот параметр - сигнал, по которому происходит синхронизация. Мы провели эксперименты на лабораторных животных и обнаружили, что при патологических состояниях, когда уровень кислорода резко снижается, например, при остановке дыхания во сне, происходит рассинхронизация, и разные органы живут как бы в разном времени".
В новом исследовании ученые выясняли, контролируют ли биологические часы реакцию организма на кислород. "Мы знаем, что многие болезни, так или иначе связанные с кислородным голоданием, такие как хронические заболевания легких или инфаркты, проявляют себя в определенное время, - говорит профессор. - Это происходит обычно рано по утрам. Разумеется, эти болезни связаны не только с кислородом, есть также воспалительные и иные процессы, но общее для них то, что уровень кислорода в организме снижается. И возникает вопрос: регулируют ли биологические часы реакцию организма на гипоксию (кислородное голодание)".
Поскольку люди дышат, способность ощутить гипоксию и отреагировать на нее - жизненно важный аспект. В 2019 году Нобелевская премия по медицине и физиологии была присуждена ученым, которые выявили главный фактор, контролирующий реакцию организма на гипоксию, - это белок HIF-1α. Когда в организме достаточно кислорода, этот белок нестабилен и быстро распадается, но при дефиците кислорода он стабилизируется, накапливается и проникает в ядра клеток, активируя там определенные гены, необходимые для реагирования на гипоксию.
Оказалось, что помимо HIF-1α есть и другие факторы. В ходе нового исследования докторанты Вайшнави Дандавейт и Нитьянанд Болшетт из лаборатории проф. Ашера установили, что еще один белок, BMAL1, центральный элемент биологических часов, играет важную роль в том, как организм справляется с гипоксией. Он необходим для синтеза белка HIF-1α и его активации. Более того, из результатов исследования следует, что BMAL1 играет также самостоятельную роль, не связанную с белком HIF-1α.
Открытия ученых могут помочь понять, почему реакция организма на гипоксию и на разные расстройства здоровья различается в дневное и в ночное время.
►Дневные и ночные белки
В прошлом лаборатория проф. Ашера установила, что реакция ткани печени на гипоксию зависит от времени суток. Чтобы углубить понимание связи печени, кислорода и биоритмов, были созданы три группы генномодифицированных мышей, не синтезирующих в своем организме определенные белки: одна не синтезировала HIF-1α, другая - BMAL1, третья - оба белка. Ученые наблюдали за тем, что происходит с мышами каждой группы в условиях дефицита кислорода.
Ученые обнаружили, что в отсутствие BMAL1 белок HIF-1α не накапливается в ядрах клеток, что обычно происходит при гипоксии. Они также обнаружили, что оба этих белка играют важную роль в экспрессии генов, необходимых для того, чтобы организм справился с гипоксией.
"Эти и другие сведения навели нас на мысль, что механизм, основанный на этих двух белках, представляет собой основной механизм, при помощи которого организм млекопитающих справляется с дефицитом кислорода, - поясняет проф. Ашер. - Биологические часы не только реагируют на гипоксию, но и запускают механизм противодействия ей".
Ученые установили также, что мыши, у которых отсутствовали оба белка, хуже выживали в условиях кислородного голодания, причем чаще всего они умирали в темное время суток, тогда как в светлое выживали более успешно.
Эта работа показала, что взаимодействие HIF-1α и BMAL1 играет важную роль в адаптации организма к кислородному голоданию, причем успешность этой адаптации зависит от времени суток. "Мы знаем, что в течение суток активность BMAL1 изменяется, что объясняет изменения смертности в течение суток, а также, возможно, причины того, что болезни, связанные с гипоксией, чаще проявляют себя в определенное время", - говорит проф. Ашер.
На следующем этапе ученые стали выяснять причину гибели мышей, в печени которых отсутствовали оба белка. К их удивлению, повреждения печеночной ткани были незначительными, что не могло быть причиной летального исхода. Они также выяснили, что насыщение крови этих мышей кислородом было низким изначально, еще до того, как их поместили в среду с дефицитом этого газа. Это навело на мысль, что причина смерти связана с ухудшением газообмена в легких, а не с поражением печени гипоксией.
►Цель: создание генетической модели легочно-печеночного синдрома
При заболеваниях печени иногда развивается гепатопульмональный (легочно-печеночный) синдром (HPS). При этом расстройстве происходит расширение сосудов легких, что ускоряет прохождение через них крови и ухудшает газообмен. Этот синдром ученые выявили у мышей, у которых отсутствовали белки BMAL1 и HIF-1α в печени. Эти мыши стали первой генетической моделью этого синдрома, что позволит лучше понять механизмы его развития.
"Мы обнаружили повышение выработки моноксида азота в легких, что привело к расширению легочных сосудов. При этом кровь стала быстро проходить через орган, не насыщаясь кислородом в достаточной степени, - говорит проф. Ашер. - Причины влияния патологий печени на состояние легких пока что не выяснены, но наша модель выявила группу белков, которые могут обуславливать связь печени и легких, и когда они отсутствовали в организме мышей, у них развивался HPS. Если в человеческом организме механизм развития HPS аналогичен, то возможна разработка целенаправленного лечения этого синдрома".
►Польза открытий в будущем
Проф. Ашер заключает: "Понимание механизмов реакции организма на дефицит кислорода играет важную роль, ибо гипоксия развивается при многих патологических процессах. Кроме того, мы получили генетическую модель для изучения легочно-печеночного синдрома, который встречается достаточно часто у больных и развивается примерно у 30% больных с патологиями печени. Эта модель позволит исследовать механизмы развития синдрома и разработать препятствующие этому лекарства".
Подробности на иврите читайте здесь
Перевод: Даниэль Штайсслингер